1 型糖尿病（T1D）的核心治療需求是重建血糖調(diào)控的胰島素分泌功能，基于生物材料的封裝胰島或 β 細(xì)胞植入物被視為理想方案。然而，免疫細(xì)胞浸潤引發(fā)的自身免疫攻擊、移植物周圍纖維化形成以及局部缺氧微環(huán)境，三者共同導(dǎo)致 β 細(xì)胞存活期短，嚴(yán)重限制了該類植入物的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。程序性死亡配體 – 1（PD-L1）具備誘導(dǎo) T 細(xì)胞耗竭的獨(dú)特功能，可為 β 細(xì)胞構(gòu)建免疫保護(hù)屏障，抵御自身免疫攻擊，為解決這一難題提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。
本研究創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了一種復(fù)合海藻酸水凝膠植入物，核心組件包括過表達(dá) PD-L1 的 β 細(xì)胞微球（PD-L1 β-MCSs）與小球藻，構(gòu)建成 PD-L1-β 細(xì)胞微球人工胰腺（PD-L1-β-MCSs aPancreas），旨在實(shí)現(xiàn) T1D 高血糖的長(zhǎng)效精準(zhǔn)控制。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該系統(tǒng)展現(xiàn)出雙重核心功能：一方面，PD-L1-β 細(xì)胞分泌的外泌體可高效誘導(dǎo) T 細(xì)胞耗竭，同時(shí)將具有促炎特性的巨噬細(xì)胞極化為抗炎修復(fù)表型（M2 型），從源頭抑制免疫攻擊和炎癥反應(yīng)；另一方面，PD-L1 β-MCSs 保留了 β 細(xì)胞的葡萄糖敏感性，能夠根據(jù)環(huán)境葡萄糖濃度變化規(guī)律性分泌胰島素，實(shí)現(xiàn)血糖依賴性的精準(zhǔn)調(diào)控。
體內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了該人工胰腺的治療效能。移植后，PD-L1-β-MCSs aPancreas 可快速且顯著緩解 T1D 模型小鼠的高血糖狀態(tài)，其關(guān)鍵機(jī)制在于 PD-L1 介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用：有效減少移植部位 CD4+ T 細(xì)胞、CD8+ T 細(xì)胞的浸潤，降低促炎因子釋放，同時(shí)抑制 M1 型巨噬細(xì)胞富集，顯著減輕移植物周圍的炎癥反應(yīng)和纖維化沉積，為 β 細(xì)胞存活創(chuàng)造了穩(wěn)定的局部微環(huán)境。
尤為重要的是，小球藻的引入解決了長(zhǎng)期困擾細(xì)胞植入物的缺氧問題。小球藻通過光合作用持續(xù)產(chǎn)生氧氣，直接緩解移植部位的局部缺氧，改善 β 細(xì)胞的代謝微環(huán)境，避免缺氧導(dǎo)致的細(xì)胞功能衰退和死亡。這種 “氧氣補(bǔ)充 + 免疫調(diào)節(jié)” 的雙重作用機(jī)制，使得接受移植的小鼠實(shí)現(xiàn)了血糖的長(zhǎng)期穩(wěn)定正常，顯著延長(zhǎng)了移植物的有效功能周期，突破了傳統(tǒng)封裝植入物存活期短的核心瓶頸。
該研究通過 PD-L1 介導(dǎo)的免疫保護(hù)、β 細(xì)胞的葡萄糖響應(yīng)性胰島素分泌以及小球藻的氧合作用三者協(xié)同，為 T1D 治療提供了兼具免疫兼容、功能精準(zhǔn)和長(zhǎng)效穩(wěn)定特性的新型植入物方案，為推動(dòng)細(xì)胞替代療法在 T1D 治療中的臨床應(yīng)用奠定了重要基礎(chǔ)。
原文鏈接：Artificial pancreas with engineered β cell microspheres overexpressing PD-L1 and algae ameliorate type 1 diabetes
